阿尔茨海默病
Alzheimer’s Disease
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），俗称老年痴呆，是一种发病进程缓慢、渐进性的神经退化性疾病。最常见的早期症状为丧失短期记忆，当疾病逐渐进展，症状可能逐渐出现语言障碍、定向障碍、情绪不稳、无法自理和许多行为问题。当情况恶化时，患者往往会因此和家庭或社会脱节，并逐渐丧失身体机能，最终导致死亡。虽然疾程因人而异，但诊断后的平均余命约为三到九年。AD的病因目前仍然不明。据估计有将近七成的风险因子与遗传有关；其他的风险因子还有头外伤、忧郁症和高血压。疾病的进程与大脑中的纤维状类淀粉蛋白质斑块沉积和Tau蛋白有关。 要诊断阿尔茨海默病，需根据病人病史、行为评估、认知测验、脑部影像检查和血液采检来排除其他可能的因素。
目前并没有可以阻止或逆转病程的治疗，只有少数方法或许可以暂时缓解或改善症状。疾病会使患者会越来越需要他人的照护，这对照护者是一大负担；这样的照护压力涵括了社会、生理、精神和经济等各个层面。
2015年，全球大约有2980万人罹患阿尔茨海默病。患者的发病年龄一般在65岁以上，但大约有4%到5%的患者会在65岁之前就发病。2015年，痴呆症造成约190万人死亡。WHO估计2005年全球的痴呆症盛行率为0.379%，2015年会增加到0.441%，并在2030年达到0.556%。
体征和症状
阿尔茨海默病的病程根据认知能力和身体机能的恶化程度分成四个时期。
痴呆症前期最初的症状常被误认为是老化或是压力，这些早期症状可以影响大部分复杂的日常生活，最明显的缺陷是短期记忆障碍，主要是难以记住最近发生的事和无法吸收新信息。其他症状包括注意力管控、计划事情、弹性处理、抽象思考和语义记忆等方面的问题。冷漠也是此时期会出现的症状之一，并会是在病程中持续出现的精神症状。
早期病患的学习与记忆障碍会愈见明显，最后使医师能确认诊断。在少部分病患中，语言障碍、执行障碍、认识障碍（失认症）或技能执行障碍（失用症）会比记忆障碍更明显。相对于新近发生的事情或记忆受到的影响较长期记忆为少。
中期病患将失去独立生活的能力，而无法进行大部分的日常活动。语言障碍日趋明显，发生言语错乱症，同时也渐渐失去读写能力，记忆会继续恶化，可能无法认出亲近的家属，长期记忆也受到影响。此时期行为和神经精神病学的变化也更为显著。大约30%的患者会产生出现妄想错认或其他妄想症状，另外也可能会尿失禁。
晚期病患已经完全依赖照护者，语言能力退化至简单的词语至完全失去谈话能力，大多时间表现得极度冷漠和疲倦，病患最终无法独立进行任何简单的事情，行动能力退化至长期卧床，也无法自行进食。阿尔茨海默病是一种绝症，但死因通常是外在因素，例如褥疮感染或肺炎，而不是疾病本身。
病理生理
在显微镜下，阿尔茨海默病患者的脑皮质可以看到明显的类淀粉斑块以及神经元纤维缠结。斑块大多由致密且不溶于水的β类淀粉样多肽及细胞衍生物所构成，通常堆积于神经元周围。神经纤维缠结则通常是由微管相关蛋白质Tau所构成，患者的Tau蛋白会过度磷酸化并聚集于细胞内。虽然许多老年人的大脑中都可发现这些因老化形成的斑块和缠结，但阿尔茨海默病患者会在特定脑区出现更多斑块及缠结，例如颞叶等。路易氏体在病患脑中也很常见。
阿尔茨海默病也被视为一种蛋白质折叠错误的疾病，是由于大脑中折叠异常的β类淀粉蛋白和Tau蛋白质堆积而造成。AD的病理标志物包括神经元丢失、神经原纤维缠结、活化的神经胶质细胞、神经胶质增生和淀粉样蛋白沉积，导致衰老斑块。此外，新的研究表明促炎细胞因子、趋化因子、粘附分子在大脑中由炎症介质诱导，例如白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-18等神经元损伤和功能障碍，以及形成Aβ斑块和tau蛋白缠结可能由这种持续性炎症引起。IL-1 是一种多能免疫调节细胞因子，在外周细胞和体液免疫中起着关键作用。IL-1 过表达，可以引发持续数月的严重神经炎症。星形胶质细胞和小胶质细胞的活化和产生促炎细胞因子是该反应的特征。
外周神经元的发育、分化和中枢神经系统受炎性细胞因子IL-6的显着影响。IL-6 促进小胶质细胞活化，从而产生急性期蛋白以及神经元中tau蛋白的磷酸化。IL-6 募集并刺激小胶质细胞和AD大脑中的星形胶质细胞，释放促炎细胞因子。IL-18 是一种促炎细胞因子，参与各种神经退行性疾病，包括 AD。IL-18 水平升高与可能在导致AD病理的炎症过程中发挥作用。IL-18可以增加 Aβ在大脑中的产生和沉积，其水平升高或延长的影响可能导致AD进展，包括通过 Aβ的增加，导致衰老大脑发生更广泛的变化，特别是在AD中。IL-33 是一种调节免疫反应和炎症的细胞因子。最近，IL-33被发现通过调节中性蛋白在AD发病机制中发挥作用。用 IL-33 或其治疗激动剂可减少神经炎症，改善突触可塑性，IL-33的保护作用由小胶质细胞和星形胶质细胞的活化介导，这导致了 Aβ斑块的清除和神经炎症的减少。
自身免疫性神经炎症性疾病是由神经系统异常免疫反应引起的一组疾病，引起炎症和组织损伤。IL细胞因子家族，尤其是 IL-1、IL-6 和 IL-17，在这些疾病的发病机制中起着关键作用。IL-1 参与免疫细胞的活化、促炎细胞因子的产生和促进血脑屏障的破坏。IL-6 对于 T 细胞分化为 Th17 细胞至关重要，并且与神经炎症的发生和发展有关。IL-17 是由 Th17 细胞产生的一种有效的促炎细胞因子，在将免疫细胞募集到炎症部位方面起着至关重要的作用。
近年来的上述发现，奠定了Treg细胞治疗AD的理论基础。
图1. 不同白细胞介素在自身免疫性神经炎症性疾病中的作用
先天炎症过程会导致慢性神经退行性疾病的恶化。Williams等人在小鼠MSA模型中提出炎症假设，少突胶质细胞中aSyn的积累导致小胶质细胞上主要组织相容性Ⅱ类抗原（MCHII）的上调，促进血液中CD4+ T细胞和单核细胞的浸润。所有促炎细胞均可促进少突胶质细胞功能障碍。
治疗
目前阿尔茨海默病尚无法根治，仅有一些症状性治疗，此类疗法大多属于和缓医疗。